Онкофертильність — мультидисциплінарний напрям медицини, що поєднує онкологію та репродуктивну медицину. Його мета — зберегти можливість мати дітей у пацієнтів, які проходять лікування від раку.
Епідеміологія: масштаб проблеми
2 Мільйони Жінок Щорічно
Понад 2 мільйони жінок репродуктивного віку у світі щороку отримують діагноз злоякісної пухлини.
86% Виживаність
5-річне виживання в групі AYA (15–39 років) становить 86%, що підкреслює зростаючу важливість онкофертильності.
75% Бажають Дітей
Від 70% до 75% молодих жінок з онкологічним діагнозом зацікавлені у народженні дітей у майбутньому.
Завдяки прогресу в лікуванні все більше жінок переживають рак у дітородному віці і стикаються з питаннями реалізації фертильності.
Найпоширеніші види раку у молодих жінок
Рак молочної залози
Найпоширеніший вид раку серед молодих жінок репродуктивного віку
Рак шийки матки
Займає друге місце за поширеністю у віці 20–39 років
Рак яєчників
Значна частка серед гінекологічних онкозахворювань
Рак тіла матки
Зустрічається у 2–5% випадків у жінок до 40 років
Якість життя і фертильність
Психоемоційний вплив
Для молодих survivor'ів можливість мати дітей є ключовим фактором якості життя. Втрата репродуктивного потенціалу може негативно впливати на психоемоційний стан.
За даними досліджень, загроза безпліддя іноді сприймається жінками навіть болючіше, ніж сам діагноз раку.
Ризик лікувально індукованої менопаузи та безпліддя посідає одне з перших місць серед переживань молодих пацієнток.
Важливість консультування
Отримували інформацію
Лише 30–60% пацієнток згадують, що отримували інформацію про вплив лікування на фертильність
Індекс жалкування
Консультація тільки з онкологом (порівняно з 6.6 після збереження фертильності)
Спеціалізована консультація репродуктолога + онколога значно знижує рівень жалю щодо рішень і підвищує задоволеність життям.
Причини недостатнього консультування
Брак часу
Онкологи часто обмежені в часі для детального обговорення питань фертильності
Недостатні знання
Не всі онкологи достатньо обізнані з сучасними методами збереження фертильності
Хибні припущення
Якщо пацієнтка сама не питає, лікар може вважати, що її це не цікавить
Методи збереження фертильності
Онкофертильність охоплює різноманітні підходи для захисту або відновлення репродуктивної функції. Вибір методу залежить від діагнозу, віку, терміновості лікування та індивідуальних побажань.
Кріоконсервація ембріонів та ооцитів
Найбільш усталені методи
Для жінок після пубертату проводиться контрольована стимуляція яєчників з подальшим отриманням яйцеклітин. Ооцити або запліднюють для отримання ембріонів, або заморожують незаплідненими.
- Потребує 10–14 днів для стимуляції
- Ефективність: 30% для ембріонів, до 45% для ооцитів
- Рекомендовано ASCO та ESMO як стандарт
Кріоконсервація тканини яєчника
Забір тканини
Лапароскопічне видалення фрагментів кіркового шару яєчника, що містить примордіальні фолікули
Кріоконсервація
Заморожування тканини методом повільного заморожування або вітрифікації
Трансплантація
Після одужання тканину можна реімплантувати для відновлення функції яєчників
Єдиний доступний метод для дівчаток до менархе. У світі народилося понад 140 дітей після трансплантації кріоконсервованої тканини яєчника.
Ефективність кріоконсервації тканини яєчника
Відновлення функції
Відновлення менструальної функції спостерігається у понад 90% жінок після реімплантації
Частота вагітності
Залежить від віку та обсягу трансплантованої тканини
Перша вагітність
Рік першої успішної вагітності після автотрансплантації замороженої тканини
Хірургічна транспозиція яєчників
Метод захисту яєчників від радіації — хірургічне переміщення овариальної тканини за межі зони опромінення.
Показання
- Променева терапія малого тазу
- Рак шийки матки
- Рак прямої кишки
- Лімфоми з опроміненням тазу
Техніка
Лапароскопічна фіксація яєчників вище рівня таза або до передньої черевної стінки за 1–2 тижні до радіотерапії.
Ефективність залежить від дози: при високодозовому опроміненні (>20 Гр) ризик передчасної недостатності яєчників перевищує 90%.
Гонадопротекція аналогами ГнРГ
Принцип дії
Тимчасова менопауза — агоністи ГнРГ викликають супресію гонадотропінів, занурюючи яєчники в "сплячий" стан
Застосування
Ін'єкція перед хіміотерапією і щомісячно під час лікування. Не потребує затримки лікування
Результат
Зниження частоти прематурної менопаузи, вища ймовірність відновлення менструацій
ASCO та ESMO рекомендують GnRH-агоністи як додатковий метод, але не заміну основним технологіям збереження фертильності.
Обмеження гонадопротекції
Вік пацієнтки
У старших жінок (>35 років) ефективність значно нижча
Тип хіміотерапії
При високодозовій хіміотерапії не гарантує захисту
Не панацея
Важливо повідомити пацієнтці про обмеження методу
Нові та експериментальні технології
Наукові зусилля тривають для підвищення ефективності та розширення опцій збереження фертильності.
In vitro дозрівання ооцитів (IVM)
Принцип методу
Незрілі яйцеклітини вилучають без повної гормональної стимуляції і дозрівають у лабораторії протягом 24–48 годин.
Особливо корисне, якщо лікування не можна відкласти або стимуляція протипоказана.
Прорив 2020 року
Перший успішний випадок народження здорової дитини після застосування IVM у 29-річної жінки з раком грудей.
Отримано і заморожено 6 ооцитів, через 5 років використано для ЕКЗ.
Штучні гонади (біоінженерний яєчник)
Виділення фолікулів
Із зразка оваріальної тканини виділяють окремі фолікули, ізольовані від потенційно злоякісних клітин
Біосумісний матрикс
Фолікули поміщають у тривимірний "каркас" яєчника з колагену, фібрину або альгінату
Імплантація
Штучний яєчник імплантується пацієнтці для приживлення фолікулів і вироблення гормонів
Мета — уникнути ризику реімплантації пухлинних клітин. Поки що стадія передклінічних досліджень, успішних народжень у людей ще немає.
Стовбурові клітини та неофолікулогенез
Ембріональні стовбурові клітини
Диференціювання в оваріальні структури з ембріональних або індукованих стовбурових клітин
Оваріальні стовбурові клітини
OSC, наявні в корі яєчника, можуть давати ооцит-подібні клітини, здатні до мейозу
Майбутні перспективи
Відновлення фертильності навіть у жінок з повною оваріальною недостатністю
Геноміка і персоналізація
Молекулярний профіль пухлини
Допомагає вибрати щадніший режим терапії, мінімізувати опромінення чи хіміопрепарати за принципом "деескалації" лікування.
Генетичні фактори
Поліморфізми у генах метаболізму цитостатиків можуть впливати на ризик передчасної менопаузи.
Генетичне тестування важливе для виявлення мутацій BRCA1/2, TP53 та інших, що впливає на вибір методу збереження фертильності.
Рак шийки матки: загальна інформація
Медіана віку
Років при діагностиці раку шийки матки
Місце за поширеністю
Серед раків у жінок віком 20–39 років
Рак шийки матки — одна з найчастіших онкопатологій у молодому віці. Стандартне лікування унеможливлює майбутні вагітності, проте для ранніх стадій існують опції фертилітіспарінг лікування.
Фертилітіспарінг лікування РШМ: ранні стадії
CIN3, carcinoma in situ
Конізація шийки матки — видалення ділянки шийки конусоподібно з збереженням матки
Стадія IA1
Мікроінвазивний РШМ без важкої інвазії судин — також можлива конізація
Стадії IA2–IB1
Пухлини до 2 см без ураження лімфовузлів — радикальна трахелектомія
Радикальна трахелектомія
Суть операції
Хірургічне видалення шийки матки, прилеглих parametria та верхньої частини піхви зі збереженням тіла матки.
Одночасно проводиться тазова лімфаденектомія або біопсія сторожових вузлів.
Онкологічні результати
- 5-річна виживаність >95%
- Рецидиви у ~3% випадків
- Результати такі ж, як після видалення матки
Репродуктивні результати після трахелектомії
Намагаються завагітніти
Відсоток пацієнток після трахелектомії
Успішні вагітності
Серед тих, хто намагався (часто з допомогою ДРТ)
Доношені діти
Народження доношених дітей можливе у 30–40% випадків
Основна проблема — високий ризик ускладнень через укорочену шийку матки. Рекомендують накладання серкляжу та спостереження досвідченого акушера.
Ускладнення вагітності після трахелектомії
Викидні у І триместрі
20–30% вагітностей закінчуються викиднями через істміко-цервікальну недостатність
Передчасні пологи
Понад половину успішних вагітностей є передчасними
Кесарів розтин
Багато пологів проводяться шляхом планового кесаревого розтину
Пухлини шийки матки >2 см
При стадії IB2 (пухлини 2–4 см) стандартно не рекомендується збереження матки через високий ризик рецидиву.
Експериментальні підходи
Неоад'ювантна хіміотерапія для зменшення пухлини до <2 см з наступною трахелектомією.
Цей підхід досліджується в рамках клінічних протоколів.
Альтернативні рішення
При пухлинах >4 см зберегти фертильність практично неможливо.
Пропонують сурогатне материнство або усиновлення.
Рак яєчників: загальна характеристика
Середній вік
Років при діагностиці раку яєчників
Молоді пацієнтки
Випадків трапляються у жінок до 40 років
Виживаність
5-річне виживання при гермінотних пухлинах
Серед молодих пацієнток значну частку становлять особливі типи пухлин яєчників, які дозволяють зберегти репродуктивну функцію.
Гермінотні пухлини яєчників
Типи пухлин
Дизгорміноми, незрілі тератоми, ембріональні карциноми
Вік пацієнток
Виникають у дівчат та молодих жінок (підлітки, 20-ті роки)
Лікування
Фертиліті-спарінг хірургія + хіміотерапія BEP
Прогноз
Понад 80% пацієнток відновлюють нормальну функцію яєчників
Стромальні пухлини статевого тяжа
Типи пухлин
- Гранульозоклітинні пухлини
- Текоми
- Фіброми
- Опухолі Сертолі-Лейдіга
Характеристики
Відносно повільний ріст, часто гормонально активні. При стадії I можливе органозберігаюче лікування.
Репродуктивний прогноз хороший, хоча рекомендується не зволікати з вагітністю.
Епітеліальний рак яєчника у молодих
Межові пухлини
Не проростають строму яєчника, прогресують повільно. Середній вік діагностики ~30 років
Лікування
Переважно хірургічне, без хіміотерапії. При однобічному ураженні — аднексектомія
Прогноз
Виживаність >95%, але рецидиви не рідкість (30%+)
Критерії органозберігаючої операції при РЯ
Стадія IA або IC1
Пухлина обмежена одним яєчником, без залучення поверхні і асциту
Низький ризик
Низький грейд серозної чи ендометріоїдної карциноми, муцинозна або світлоклітинна
Чистий другий яєчник
Інтраопераційне гістологічне підтвердження, що контралатеральний яєчник здоровий
Не допускається органозберігання при ознаках більш просунутої хвороби або агресивних гістологіях.
Прогноз фертильності при раку яєчників
Частота вагітності
У жінок, яким зберегли одну гонаду і матку при ранньому раку яєчника
При герміногенних пухлинах
Пацієнток народжують дітей після лікування (нерідко не одну)
Багато хто досягає успіху за допомогою ЕКЗ, особливо коли запас ооцитів знижений після хіміотерапії.
Рак ендометрія: загальна інформація
Молоді пацієнтки
Випадків діагностуються у віці до 40 років
Рак ендометрія зазвичай виникає у жінок у постменопаузі. Молоді пацієнтки часто мають фактори ризику: ожиріння, СПКЯ, безпліддя, спадковий синдром Лінча.
Для дуже ранніх, високодиференційованих випадків розроблена стратегія консервативного лікування гормонами.
Критерії консервативного лікування РЕ
Гістологія
Аденокарцинома ендометрія ендометріоїдного типу, G1 (низького ступеня злоякісності)
Стадія IA
За даними МРТ пухлина обмежена ендометрієм без інвазії міометрію
Відсутність протипоказів
Немає тромбоемболій, активних хвороб печінки, атипової гіперплазії
Інформована згода
Пацієнтка розуміє експериментальний характер підходу
Методи консервативного лікування РЕ
Прогестинові препарати
- Мегестрол ацетат 160 мг/добу
- Медроксипрогестерон ацетат 400–600 мг/добу
- ВМС з левоноргестрелом (Мірена®)
Курс лікування триває 6 місяців з контрольною біопсією.
Додаткова терапія
Метформін підвищує чутливість пухлини до прогестинів, збільшуючи частоту повної відповіді з 50% до 70–80%.
Ефективність консервативного лікування РЕ
Повна ремісія
Вдається отримати у молодих пацієнток із раннім раком ендометрія
Рецидиви
Трапляються зазвичай у перші 2–3 роки після припинення терапії
Успішні вагітності
Пацієнток зрештою вагітніють і народжують живу дитину
Стратегія: щойно досягнуто ремісію, слід негайно реалізувати бажання щодо дітей, часто із застосуванням ЕКЗ.
Ведення після консервативного лікування РЕ
Планування вагітності
Негайно після досягнення ремісії, оптимально протягом найближчого часу
Ведення вагітності
Контроль УЗД ендометрія у І триместрі, за потреби біопсія
Після пологів
Рекомендована радикальна гістеректомія з придатками
Саркоми і лімфоми: загальні принципи
Пацієнти з лімфомами, лейкеміями та саркомами потребують агресивної терапії, що загрожує фертильності, хоч ці захворювання не уражують прямо репродуктивні органи.
Лімфоми Ходжкіна
Режим ABVD більш щадний (аменорея 20%), ніж старий MOPP (>90%)
Неходжкінські лімфоми
Високодозові протоколи та трансплантація кісткового мозку
Саркоми
Алкілуючі цитостатики з високим ризиком безпліддя
Гонадотоксичність хіміотерапії
Ризик безпліддя
Ймовірність стійкої оваріальної недостатності при режимах на основі циклофосфаміду
Променева терапія
Опромінення всього тіла перед трансплантацією кісткового мозку
Алкілуючі цитостатики (циклофосфамід, прокарбазин) — найнебезпечніший клас для оваріальної тканини. Променева на малий таз >10–15 Гр також майже завжди руйнує оваріальний запас.
Тактика збереження при системних захворюваннях
Негайна консультація
При встановленні діагнозу онколог направляє до репродуктолога негайно
Оцінка часу
Чи може лікування відкладатися 2–3 тижні без шкоди для пацієнта
Вибір методу
Стимуляція + кріоконсервація або кріоконсервація тканини яєчника
Гонадопротекція
GnRH-агоніст перед першим курсом хіміотерапії
Рандом-старт протокол стимуляції
Принцип методу
Не чекаючи менструації, починають стимуляцію негайно, навіть у лютеїновій фазі циклу.
Дозволяє зекономити час при терміновій необхідності збереження фертильності.
Ефективність
Доволі безпечний і дає порівнянний вихід ооцитів зі стандартним протоколом.
Особливо важливий при агресивних лімфомах та лейкеміях.
Кріоконсервація тканини при гострих станах
При гострих лейкеміях чи дуже агресивних лімфомах, коли лікування потрібно починати негайно, опцією є кріоконсервація тканини яєчника.
Техніка
Під загальним знечуленням (часто разом з установкою порт-системи) беруть лапароскопічно шматочок кори яєчника
Для дітей
Єдина опція для дітей з лейкеміями та саркомами у препубертатному віці
Перспективи
Після одужання тканину можна реімплантувати для відновлення функції
Ведення під час лікування системних захворювань
Якщо не встигли зберегти
Можна вводити GnRH-агоніст перед стартом і кожні 28 днів під час курсів хіміотерапії.
У молодих (<30 р.) шанси відновлення місячних вищі.
Після завершення лікування
Оцінити гормональний статус (ФСГ, естрадіол, АМГ) і за необхідності скерувати до репродуктолога.
Можливо, доведеться використати донорські ооцити.
Чоловіча фертильність при онкології
У чоловіків ситуація простіша: майже завжди рекомендується перед хіміотерапією здати сперму на кріозбереження.
Швидкість процедури
Можна зробити за 1 день, навіть перед невідкладними схемами лікування
Ефективність
Високі шанси на успішне використання замороженої сперми у майбутньому
Доступність
Процедура доступна в більшості центрів репродуктивної медицини
Вагітність після онкології: безпека
Сучасні дослідження показують, що вагітність після успішного лікування раку в цілому є безпечною. Вагітність не погіршує онкологічних результатів.
"Healthy mother effect"
У жінок, які змогли народити після раку, виживаність навіть вища
Відбір пацієнток
Пояснюється відбором більш здорових пацієнток
Головний висновок
Вагітніти після раку дозволено при відсутності специфічних протипоказань
Оптимальний таймінг вагітності
1–2 роки очікування
Рекомендовано відкласти спроби зачаття після завершення лікування
Найбільший ризик рецидиву
Припадає на перші 2 роки після лікування
Відновлення організму
Потрібен час для дозрівання ооцитів без впливу хіміопрепаратів
Для гормонозалежних пухлин (рак молочної залози з ER+) можуть рекомендувати довшу паузу — 5 років прийому ендокринотерапії.
Передконцепційна оцінка
Онкологічне обстеження
Переконатися, що немає ознак рецидиву пухлини
Функція органів
Оцінка серця, легенів, нирок і печінки після терапії
Гормональний фон
Наявність овуляцій, рівень АМГ, фертильний резерв
Супутні проблеми
Щитоподібна залоза, ендокринні порушення
Моніторинг під час вагітності
Підвищені ризики
- Передчасні пологи
- Діти з низькою вагою при народженні
- Фіброз ендометрія після променевої
- Рубці на шийці матки
Спостереження
Відносять до групи високого ризику. Частіше УЗД для контролю розвитку плода, оцінка довжини шийки матки.
Більшість жінок не мають підвищеного ризику викиднів чи прееклампсії.
Індивідуалізований підхід до вагітності
Після опромінення таза
Особливий наголос на кровопостачанні матки і рості плода (ризик затримки росту)
Після видалення селезінки
Профілактика інфекцій під час вагітності
Після трахелектомії
Профілактичний серкляж, прогестеронова підтримка
Метод розродження
Метод розродження обирають за акушерськими показаннями. Саме по собі те, що колись був рак, не є показом до кесаревого розтину.
Показання до кесаревого
- Рубець на матці
- Вузький таз після опромінення
- Після трахелектомії (ризик розривів)
- Після променевої терапії на таз
Природні пологи
Можливі у більшості випадків при відсутності специфічних протипоказань.
Опромінені тканини погано гояться, тому часто рекомендують кесарів.
Здоров'я дітей онкопацієнток
Загальне здоров'я
Діти, народжені від батьків, що пережили рак, як правило здорові
Вроджені вади
Не виявлено підвищення частоти вроджених вад чи хромосомних аномалій
ВІТН
Частіше потрапляють до відділень інтенсивної терапії через передчасність
Попередня хіміотерапія батьків не спричиняє генетичних пошкоджень у дітей на статистично значущому рівні.
Спадкові синдроми та генетичне тестування
Винятки
При спадкових синдромах (мутації BRCA1/2, TP53, синдром Лінча) ген може передатися дитині з ймовірністю 50%.
Рішення
Консультація з клінічним генетиком і PGT (передімплантаційне генетичне тестування ембріонів) при ЕКЗ.
Психологічний аспект вагітності
Тривога
Вагітність може приносити тривогу щодо впливу на здоров'я та розвиток дитини
Підтримка
Необхідна підтримка психолога при потребі
Грудне вигодовування
Можливе і безпечне у більшості випадків після завершення лікування
Контрацепція після пологів
Якщо планується подальше спостереження, іноді радять відкласти наступну вагітність на кілька років.
Бар'єрні методи
Презервативи, діафрагми — безпечні для всіх пацієнток
Гестагенні імпланти
Довготривала контрацепція без естрогенів
ВМС
Мідні або гормональні спіралі залежно від протипоказань
Мультидисциплінарна команда
Підхід "pregnancy after cancer" clinic — оптимальний для ведення вагітності після онкології.
Акушер-гінеколог
Ведення вагітності та пологів
MFM спеціаліст
Медицина плода для високого ризику
Онколог
Моніторинг онкологічного статусу
Репродуктолог
Питання фертильності та ДРТ
Ендокринолог
Гормональний статус та корекція
Психолог
Психологічна підтримка
Міжнародні рекомендації: ASCO
American Society of Clinical Oncology видало перші настанови у 2006 р., оновлення у 2013, 2018 і 2023 роках.
Ключове повідомлення
Кожен онколог зобов'язаний обговорити з пацієнтом, як лікування може вплинути на фертильність
Направлення
Пропонувати направлення до спеціаліста з репродукції до початку терапії
Стандартні методи
Кріоконсервація сперми у чоловіків та ембріонів/ооцитів у жінок
Рекомендації ASCO: деталі
Мультидисциплінарний підхід
Залучення онколога, репродуктолога, ендокринолога. Раннє планування та інформування про потенційні ризики затримки лікування.
Педіатричні пацієнти
Мають право на обговорення фертильності з батьками і збереження (заморозка тканини — експериментально).
GnRH-агоністи не повинні заміняти основні методи, а використовуються як додатковий засіб захисту.
ESMO рекомендації
European Society for Medical Oncology випустило подібні рекомендації, часто у співпраці з ASCO.
Класифікація ризику
Схеми хіміотерапії: високий >80%, середній 20–80%, низький <20%
"Вікно можливостей"
Для фертиліті-презервації є до старту лікування
Мережі центрів
У Європі створюються fertility-preservation консорціуми
ESHRE гайдлайн 2020
European Society of Human Reproduction and Embryology випустило ґрунтовний гайдлайн по збереженню фертільності у жінок з 78 рекомендаціями.
Швидкі маршрути
Кожна країна має розвивати центри oncofertility та швидкі маршрути направлення
Повна інформація
Надавати інформацію про всі доступні опції та психологічну підтримку
Оцінка резерву
Перед процедурами оцінити овариальний резерв (АМГ, AFC)
ESHRE: критерії вибору методів
Дітям і підліткам
Тільки кріоконсервація тканини яєчника
Молодим жінкам з часом
Кріоконсервація ооцитів/ембріонів
Обмежений час
Розглянути IVM або тканину яєчника
ER+ рак грудей
Протокол стимуляції з летрозолом
ESGO/ESHRE/ESGE консенсус 2023
Європейські товариства спільно розробили гайдлайни по фертиліті-спарінг лікуванню гінекологічних раків.
Показання
Детально регламентують показання для консервативного лікування по кожному нозологічному виду.
Оптимізація фертільності
Коли краще скористатися ЕКЗ, рекомендації щодо ведення вагітності.
Вперше стандартизували підходи до фертилітіспарінг у світлі нових даних.
Висновки та перспективи
Онкофертильність — динамічна сфера на перетині онкології та репродуктивної медицини. Завдяки їй тисячі молодих людей, які побороли рак, можуть здійснити мрію про батьківство.
Ключ до успіху
Своєчасне планування до початку агресивного лікування
Мультидисциплінарність
Дотримання сучасних протоколів ASCO, ESHRE, ESGO, NCCN
Майбутнє
Нові технології дають надію, що жоден пацієнт не втратить шанс мати дитину
Наше завдання — впроваджувати найкращі практики онкофертильності, аби зберегти життя після одужання у всій його повноті.
Онкофертильність: збереження репродуктивного потенціалу при онкології